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万物皆可AI:人工智能制药靠谱吗?

万物皆可AI:人工智能制药靠谱吗?

这或许是新的财富入口

9月23日,华为公布了华为云盘古药物分子大模型。这套模型专门面向药物研发,据官宣:已经学习了17亿个药物分子的化学结构,并生成了1亿个创新的类药物小分子,能实现从靶点计算匹配到后续定向优化的全部过程。

17亿、1亿……典型的互联网企业计数量级。

就在传统药企还在纠结PD-1、EGFR等热门靶点时,计算机和人工智能已经开始瞄准多达80%的“不可成药靶点”,试图开发药物。

制药工业上百年,如今,有人要用新技术,去碰撞传统的“不可成药”问题。

DEL,给出上千亿个化学结构

2020年9月25日,四川地区上市公司组织投资者集体网上接待日活动,有投资人问:

“药明康德进入DEL技术领域,会不会加剧市场竞争?”

DEL,全称是DNA编码化合库,该技术最早由美国Scripps研究院的Sydney Brenner和 Richard Lerner 于1992年提出,旨在提高靶点筛选效率,被视为发现小分子药物的有效筛选技术之一。

其基本原理是用DNA片段对每种化合物进行编码,之后化合物不断排列组合,再得到新的化合物。10个分子,两两结合一次便会产生100个新分子,结合第二次就生成10000个……如此反复,DEL化合物库内可含有千亿级结构新颖的小分子

DEL技术中的分子生成过程

在结合过程中,DNA片段始终定位着基础化合物的位置。如果将DEL视为图书馆,小分子是其中的书籍,DNA片段便是书籍的唯一标识。

研究者可通过小分子所带的DNA片段,对其进行识别、二次试验,找出对靶点蛋白发挥作用的小分子

基于这样的原理,DEL技术被认为可以帮助药企找到成药性高的新颖分子。这样的苗头,CRO巨头自然不会放过。目前,药明康德已经推出了DELopen和DELlight平台,康龙化成、药石科技和美迪西也在DEL领域均有布局。

在万物皆可AI的时代,AI并非只为医药研发而来。在AI之外,DEL同样值得关注:AI制药的最大前提是有一个庞大的化合物数据库,DEL技术正好提供了海量的化学结构

所以说,未来的药物开发,完全可能有另外一套模式。

无用的创新?

DEL火热的另一面,是常规新药研发成本不断上涨,成功率却在下滑

2014年,美国塔夫茨药物开发研究中心曾发布报告:一款新药从研发至上市平均需要耗费26亿美元,不再是行业普遍认为的“10亿美元”数量级。2019年,IQVIA发布报告显示,2018年全球新药研发的成功率仅为11.4%

研发效率不高的情况下,葛兰素史克最先看到DEL潜力。2007年,GSK花费5500万美元的价格,收购了DEL技术先锋公司Praecis,带领了DEL技术产业的起跑;2014年3月到2016年6月,全球共有19个活性分子来源于DEL技术,其中GSK占了12个

GSK之后,全球排名前20的药企几乎全部布局了DEL技术

根据X-Chem公司官网、Nuevolution招股书、年报及公开数据整理

新事物有魅力,在于其带着未知的诱惑。但是,能否真正推动时代、颠覆过往,需要有力的自我证明。

截至目前,还未有新药通过DEL技术发现并且上市。即便是GSK,旗下相关药物的最快进度也不过处于临床Ⅱ期。

通过DEL技术筛选,的确能够得到有靶点亲和力的小分子,“这仍是很前期的研究,这些反应也可能是假阳性,真正要走到成药分子并不容易。”业内人士告诉健识局。

统计数据也证明了这一点。在新药研发的小分子筛选中,主要的筛选方式是已知活性化合物、传统高通量筛选(传统HTS)、基于结构的药物设计(SBDD)、定向筛选、基于分子片段的药物设计(FBLG)等多种方式。据2016年-2017年发表在《J.Med.Chem》的分析数据,实际开发中,上述药物筛选方法使用的比例约为30%、29%、14%、8%和5%。

而使用DEL技术进行药物筛选的比例,仅为1%

上述人士表示:DEL技术的最大意义是吸引更多研究者参与,才有机会筛出合适的分子。

目前,国内基于DEL技术进行药物早期研发代表企业之一是成都先导,该公司的DEL库中,有超过4000亿个化学结构。即使是入局不久的华为盘古云AI模型,也已学习了17亿个化学结构

DEL技术给制药业出了个难题:给了无穷多的可能,然后让你大海捞针。

DEL的新战场

目前,DEL技术仍处在非主流阶段,稚嫩背后,是DEL难以逃脱的局限性。

局限之一,是应用场景有限。核酸具有水溶性,这也就意味着含有DNA的DEL反应需要在水中或水溶剂中进行;同时,为了保护DNA编码的信息完整,DEL反应的环境又不能太极端。

但是,不是所有化合反应都能在这样的“舒适条件”下完成,因而,DEL技术组合出来的分子种类规模有限。

局限之二,是DEL应用于靶点筛选的时候,只能针对纯化的生物靶点发挥作用;遇到可对DNA分子本身反应或降解的靶点时,DEL技术的稳定性便会受到干扰。

局限之三,DEL不是传统的单一分子筛选,因而无法避免筛选失误。

上述局限,极大限制了DEL的成药能力。因此,DEL技术被提出已近30年,真正应用于工业化也不过十几年。

与其他技术相比,too young

国内企业中,除了成都先导强调DEL技术之外,其他CRO企业一般也就是配备DEL的开发平台供客户选择,但都没有太强调这一块

成都先导董秘耿世伟曾表示,药明康德和成都先导的业务定位、客户群体和商业模式有较大差异,不存在重大影响。事实上,对于药明康德来说,DEL只能算是闲棋冷子,还远不到发挥决定作用的时候。

但新药开发的格局可能真的会变化。

DEL技术的最大应用可能会在PROTAC领域,这是一种针对无法成药靶点的技术,用类似粘贴的方式,抓住不好被常用药物“抓住”的靶蛋白,然后再集中消除。这样,DEL技术开发出的千奇百怪的化学结构,就都能派上用场了。

不可成药靶点占到人类目前已知靶点的80%左右,如果PROTAC技术能够带着DEL组合出的化合物,攻克这些靶点,今后,人类能用到的特效药还将成倍增加。

重点是,这些未来的“创新药”,很有可能都是计算机算出来的。

AI来袭

如果将学习能力超强的AI,与高通量分析筛选技术DEL相结合呢?

2017年夏天,谷歌公司的AlphaGo只是学习了韩国围棋大师李世石的棋谱,便打败了2万多盘围棋经验的柯洁。

2018年前后,中国涌现大量的AI制药公司。对此,国内一家知名投资机构创始人表示:利用积累的数据和技术,AI有望辅助DEL尽快发挥作用。

就DEL技术本身而言,分子库的建设及筛选方法才是关键。这两点,AI刚好可以帮上忙。因此,DEL+AI已经成了AI制药企业的标配,前者是技术路径,后者为前者提升效率。

例如2018年成立的阿尔脉生物,已经开始用整合了AI的DEL平台接单,吸引先声药业、再鼎医药与其签订新药发现合作协议。

华为盘古云药物分子大模型,并没有明确是否与DEL相结合,但这一步一定是超前的。事实上2015年以来,各大互联网巨头都在投资AI制药领域

腾讯在2015年和2018年参与晶泰科技的 A 轮及 B 轮融资。2020年7月发布了“云深智药”AI驱动药物发现平台;

阿里云与全球健康药物研发中心(GHDDI)合作,开发 AI 药物研发和大数据平台。GHDDI由清华大学、盖茨基金会和北京市政府共同发起成立;

百度2020 年 9 月成立百图生科进军 AI 制药领域;

字节跳动2016年成立的AI Lab突然在2020年底宣布,在北京、上海、美国三地的正式招聘 AI 制药领域人才。

当有一天,成都先导、药明康德们发现自己的对手不是CRO,而是互联网巨头时,AI制药领域才会真正开始有趣

目前,国内AI制药公司的研究路径各不相同,水平参差不齐。然而,泥沙俱下的环境中,也可能孕育新一代的生力军

文丨烟酰胺

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